Angew美国俄勒冈州立大学Carter课题组完成了Halenaquinone的对映选择性全合成

甾体呋喃具有特殊的化学结构和很好的生物活性，是一类重要的天然产物。该家族的三个代表成员是( )-halenaquinone（1），viridin（2）和wortmannin（3）（Figure 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

( )-halenaquinone（1）是由Scheuer和Clardy于1983年从海洋海绵Xestospongia exigua中分离得到的（J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6177），其显示出对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的抗生素活性。科学家随后又报道了该家族的多个结构类似物，引起了相当多合成化学家的关注，包括Harada，Shibasaki，Rodrigo和Trauner等课题组进行了很多全合成工作。合成1存在的两个挑战是C6季碳立体中心和具有活性呋喃环的稠合三环ABC母核的构建。最近，美国俄勒冈州立大学Carter课题组开发了一种基于脯氨酸–磺酰胺的对映体选择性构建季碳立体中心的方法，并将该方法成功运用于(-)-halenaquinone的对映选择性全合成中，这一成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201805370）。

1的初始逆合成策略如下所示（Scheme 1）：

作者设想通过后期区域选择性Friedel-Crafts酰化构建C环，呋喃环部分可以由钯催化的Wacker型环化产生。二醇5可以从环己烯酮6合成，而环己烯酮6可以通过其开发的基于脯氨酸–磺酰胺的催化方法由已知的醛7和烯酮8得到。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

关键中间体环己烯酮环部分的对映选择性合成（Scheme 2）：

首先，作者利用烯酮8和醛7进行脯氨酸–磺酰胺催化的Yamada-Otani反应得到环己烯酮6（收率74％, dr>20:1, 93％ee），6进一步经m-CPBA氧化得到相应的亚砜。接下来，作者使用微波加热在对二甲苯中进行亚砜的顺式消除。随后，作者利用Connell等人开发的条件在C1位进行亚甲基化得到外环烯酮12。作者最初认为三烯12进行双羟化将在C8-C9单取代的烯烃上进行，然而，实际上双羟化发生在C1-C2外环烯烃，并得到单一立体异构体二醇5，其结构通过X射线晶体学确证。双羟化未发生在C8-C9单取代的烯烃上的原因是：邻近的季碳立体中心在C6处具有很大的空间位阻，对C8-C9烯烃的氧化是不利的。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

呋喃A环的构建
（Table 1）：

作者在Wacker型条件下处理二醇得到呋喃13，而当在该反应中加入乙酸钠（10当量）会诱导形成呋喃基醛14。使用Pd(OAc)2可以进一步提高醛14的产率。这种转化可能通过在C8-C9双键进行C1醇的Wacker型加成，然后脱水、钯化、C9位氧化，最终产生醛14。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过Friedel-Crafts酰化构建C环（Scheme 3）：

作者先将醛14经Pinnick氧化产生相应的羧酸，接着用SOCl2处理将其转化为相应的酰氯16。2-取代的萘通常在α位优先反应，然而化合物17进行Friedel-Crafts酰化得到的主产物为非预期的区域异构体。随后，作者将14选择性氧化成相应的萘基醌（区域异构体比率为2:1），然后进行“一锅法”还原/酰化，以15％的产率得到18（非优化条件）。然而后续通过酰化构建C8-9键并未成功。基于以上结果，作者认为在形成ABCD环系统后必须组装醌。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

考虑到使用萘基部分导致的后果，作者发现3,4-二溴苯基衍生物可以作为萘醌前体，而这种方法需要后期进行氧化Bergman环化，包括形成双自由基中间体以完成最终E环的构建。

(-)-halenaquinone （1）的全合成（Scheme 4）：

作者以甲基酮20为原料，经烯化以及酸催化的脱保护得到苄基醛22。在改进的条件下经Yamada-Otani反应以优异的非对映和对映选择性得到预期的环己烯酮（90.5:9.5 er，dr>20:1），并发现向该反应中添加DMSO（1当量）可以加速反应、提高产率和减少催化剂负载量。接下来，作者利用H2O2/HFIP将硫化物氧化得到亚砜23，将23在微波加热条件下进行消除，并加入CaCO3以中和PhSOH，两步以57％的产率得到所需烯烃。作者进一步利用LiHMDS和苯并三唑甲醛替代物24对环己烯酮进行甲酰化，并以极高的产率和立体选择性得到伯醇25。对于关键的呋喃基醛合成，作者发现使用催化量的Pd(OTFA)2进行氧化环化，然后将所得甲基呋喃中间体通过IBX介导的苄基氧化可以得到醛26。

作者还开发了一种新的通过一步氧化串联反应直接从醇25合成醛26的方法，在这种转化中分子筛是必不可少的。然而，甲基呋喃及其相应的醛26在纯化过程中不稳定（包括硅胶，Florisil或碱性氧化铝）。因此，需要将醛26粗品先进行Pinnick氧化，然后使用Pd-C/H2在AcOH中选择性还原环己烯酮得到27。在两个碳–溴键存在下能够选择性还原烯烃对于随后的环化是至关重要的。通过四步反应将醇25转化为羧酸27（总产率为48％）表现出该合成路线的可扩展性。随后27经Friedel-Crafts酰化得到所需异构体29，反应具有完全的区域选择性。接下来， 29与TIPS-乙炔进行Sonogashira交叉偶联，然后脱硅醚保护得到关键的氧化Bergman前体30。在TEMPO存在下，作者将底物热解进行Bergman环化，然后原位氧化生成(-)-halenaquinone （1）。但该反应仅在5 mg以上规模是可行的，并且经常导致B环过度氧化。后来，作者发现将C3位酮先选择性还原得到相应的醇，然后经氧化性Bergman环化和Dess-Martin氧化可以得到(-)-halenaquinone （1）。通过与文献报道的光
谱数据（包括1H，13C NMR）比较，确定合成所得产品为(-)-1，其旋光度为-19.7，文献报道( )-1旋光度为 22.2。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

Carter课题组以12-14步反应完成了(-)-halenaquinone的对映选择性全合成。其合成关键步骤包括：（a）利用对映选择性Yamada-Otani反应构建B环；（b）采用Pd催化的氧化环化构建呋喃A环；（c）通过区域选择性Friedel-Crafts酰化引入稠合三环核心的C环；（d）通过后期氧化Bergman环化构建醌部分。

Rich Carter教授

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