加州大学洛杉矶分校Nelson课题组完成Vibralactone的全合成

Vibralactone（1）是由中科院昆明植物所刘吉开教授团队于2006年首次从担子菌真菌Boreostereum vibrans中分离得到的萜类天然产物，该化合物不仅是胰脂肪酶的抑制剂（IC50=0.4 μg/mL），还可以抑制酪蛋白水解肽酶ClpP的活性。由于其含有独特的β–内酯稠合双环结构以及显著的生物活性，近年来引起了合成化学和化学生物学界的关注。2008年，Snider课题组利用十步反应（总收率9％）完成了(±)-vibralactone的首次全合成，其中涉及六次氧化还原操作和一项复杂的保护基策略（Scheme 1a）；2016年，Brown课题组利用十一步反应（总收率16％）完成了(±)-vibralactone的全合成，其中包含四次氧化还原操作和一项保护基策略（Scheme 1b）。

近日，加州大学洛杉矶分校Hosea M. Nelson教授课题组利用五步反应实现了(±)-vibralactone（1）的全合成（Scheme 1C），该合成过程具有高度原子经济性、无保护基操作，并且仅需一次氧化还原操作。该成果在线发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201812711）上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

(±)-Vibralactone（1）的逆合成分析如Scheme 2所示。作者设想由中间体3通过扩环和还原策略得到(±)-vibralactone（1）的母核骨架，然后再通过异戊二烯吡喃酮2的Dewar异构体的环丙烷化构建高度应变的三环酯3。重要的是，吡喃酮2的光化学价键异构化可以引入空间拥挤的β–内酯部分和季碳手性中心，从而构建出目标分子的基本骨架。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者用300 nm光源照射异戊二烯吡喃酮2进行价键异构化，并以83％的收率得到氧杂二环[2.2.0]己烯酮4（Scheme 3）。接下来，作者研究了二环中间体4的环丙烷化，并在Rh2(esp)2催化下得到了环丙烷3，其结构通过X射线晶体学分析得到确证。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Bishop课题组曾报道双环[2.1.0]戊烷骨架经过渡金属催化转化为环戊烯这一方法。因此，作者尝试在过渡金属催化下，将3中应变的环丙基C-C键与金属氧化加成，得到金属环化合物6，以此实现环烷烃3扩环生成环戊烯基酯5（Scheme 4a）。Bishop课题组发现该转化的成功取决于6的类似结构中β-H与金属中心的顺式关系，而底物3的氧化加成可能会导致金属中心和β-H处于反式。不出意料，在各种过渡金属配合物存在下，作者均未得到扩环产物。随后，作者发现环外酯的α-H去质子化可以得到烯醇化物8，其中桥连的C-C键通过E1cB-型断裂产生烯丙基阴离子9；9再质子化得到烯醇化物5，从而通过四步构建出天然产物的碳环母核（Scheme 4b）。最后，在温和的碱性条件（DBU）下，作者实现了3的扩环，得到关键中间体5（Scheme 4c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在先前的(±)-vibralactone合成路线中，由于β–内酯的不稳定性，其在引入之前需多个保护基和氧化还原操作。作者尝试通过动力学控制来选择性还原位阻较小的环外酯，并利用DIBAL-H实现了乙酯的还原，最终得到了(±)-vibralactone（Scheme 5）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

Hosea M. Nelson教授课题组从已知的异戊二烯吡喃酮2出发，经过四步反应（以市售原料计是五步），以4.3％的总收率完成了(±)-vibralactone的全合成。合成亮点在于：该过程具有原子经济性、无需保护基团，仅有一次氧化还原操作；通过关键的光化学价键异构化引入季碳手性中心和β–内酯部分，然后经环丙烷化和扩环展策略构建出碳环母核。作者开发的合成途径将有助于进一步探索(±)-vibralactone的生物活性及构效关系。