芝加哥大学董广彬课题组实现铂催化内酰胺酮和内酯的去饱和化

羰基化合物去饱和化产生的缺电子共轭烯烃存在于很多生物活性天然产物和药物中（Figure 1）。在各种α,β–去饱和化方法中，钯催化可以将各种羰基化合物如酮类、酯类、羧酸和酰胺等去饱和化。但钯催化同样存在一些局限性，如Pd(0)与芳基碘化物和烷基卤化物易进行氧化加成，因此这些结构在钯催化去饱和化中的耐受性较差（Table 3）。此外，还有报道使用其他过渡金属（如Cu、Ir和Ru）对羰基化合物进行催化去饱和化，但这些方法尚无普遍性。在这种化学选择性挑战的刺激下，芝加哥大学董广彬课题组于近日在Angew. Chem. Int. Ed.报道了铂催化的内酰胺、酮和内酯的去饱和化方法，其具有与钯催化互补的反应性(DOI: 10.1002/anie.201811197)。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

与钯催化相比，铂催化的应用很少。作者受到前人研究的启发，即Pt(0)与碳卤键的氧化加成能力不如Pd(0)，并且能观察到Pt(II)烯醇化物的β-H消除（Scheme 1a）。因此，作者认为Pt(II)盐可以催化酮去饱和化而不会影响这些C-X键的氧化还原活性（Scheme 1b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了验证该假设，作者使用N-保护的戊内酰胺1a作为模型底物对反应条件进行优化（Table 1）。当用Pt(COD)Cl2作为预催化剂、AgTFA作为氯化物清除剂、碳酸二烯丙酯（DAC）作为氧化剂时，反应以98%的产率得到所需的α,β-不饱和内酰胺2a。通过对照实验，作者探索了每种反应物的作用。当无Pt(COD)Cl2或AgTFA时，作者未观察到产物。此外，作者发现PtCl2不能催化该反应，Pt(MeCN)2Cl2催化反应产率低，TFA阴离子对反应来说是重要的，而银离子对反应而言不是关键的。其他金属络合物除Pd外几乎没有反应性。虽然Pd(TFA)2也可以催化该反应，但其效率低于Pt(COD)Cl2/AgTFA体系；相应的Pd(COD)Cl2/AgTFA体系却未产生所需产物。作者通过筛查氧化剂发现，醌型氧化剂表现出低至中等反应性，而烯丙基氧化剂如烯丙基碳酸酯更有效。Pt负载量降低至5-6 mol%不会显著降低产率；芳烃溶剂如甲苯和氟苯是最佳反应溶剂。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最佳反应条件后，作者探索了底物的适用范围（Table 2）。首先，戊内酰胺β、γ和δ位上存在各种取代基时均耐受。与Pd体系相比，反应使用Pt催化剂可以得到更高的产率和完全转化率，也更容易得到纯的产物。该反应可以兼容广泛的官能团，包括芳基氯、溴化物、酯、三氟甲基、硝基、腈、砜、酮、富电子芳环和炔等。此外，具有不同环大小的内酰胺是有效的底物；Ts基团在先前Pd催化去饱和中不是合适的保护基，但在此条件下合适，表明铂的条件更为普遍。

接下来，作者测试了具有不同环大小的苯并稠合内酰胺。发现苯并稠合六元环底物可以高产率和优异的化学选择性得到相应的产物，苯并稠合七元和八元环底物也能反应；氟苯是苯并稠合八元环化合物反应的最佳溶剂。作者还用Pt催化剂测试了酮和内酯去饱和化的可行性，发现环己酮和苯并稠合六元和七元环酮是有效的底物，并且2-取代环己酮的去饱和化优先发生在空间位阻较小的一侧。此外，含或不含苯并稠合环骨架的δ-内酯均可得到相应的不饱和产物；线性酯反应效率低。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了显示该方法与Pd催化去饱和化的互补性，作者分别在Pt和Pd催化条件下研究了芳基碘化物、烷基溴化物和硫醚化合物（Table 3）。首先，Pd催化下不耐受的芳基碘化物不会干扰Pt催化的反应；其次，烷基溴化物在Pd催化下产率低，在Pt催化下反应良好。此外，Pd催化可以诱导硫醚化合物的sp3C-H活化反应，却未产生去饱和化产物，而硫醚化合物却是Pt催化去饱和化的有效底物。因此，Pt催化的去饱和化更具化学选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了显示该方法的实用性，作者用5 mol%的铂预催化剂进行了克级规模实验。结果表明，全氟取代苯甲酰基或Ts保护的底物反应得到较高产率的产物（Scheme 2）。作者进一步采用各种转化来扩展该去饱和化方法的实用性（Scheme 3）。α,β-不饱和内酰胺可耐受多种共轭加成反应，然后通过形成C-C、C-N、C-S或C-Si键引入β-叔或季碳中心。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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结语：

芝加哥大学董广彬课题组开发了一种铂催化羰基化合物如N-保护的内酰胺、酮和内酯的去饱和化方法，该方法反应条件温和，可耐受多种官能团。作者通过该方法能够实现碘化物、溴化物和含硫底物的有效转化，证明了其与钯催化的去饱和化具有互补的反应性，其独特的化学选择性可用于复杂分子的合成。

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