美国奥本大学陈明课题组实现手性磷酸催化醛的对映选择性顺式反式烷氧基烯丙基化

供稿人 | 爽爽的朝阳 

导读

近日，美国奥本大学陈明课题组在Organic Letters报道了醛与(Z)-/(E)-γ–烷氧基烯丙基硼酸酯(1或3)的不对称γ-烷氧基化反应以得到1,2-顺式/1,2-反式–烷氧基化产物(2或4)，具有高对映体选择性和良好收率（doi: 10.1021/acs.orglett.8b02653）。    

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1,2-二醇特别是顺式和反式-3-烯–二醇是许多生物活性天然产物中重要的结构片段(Figure 1)。其主要合成方法包括羰基化合物与γ–烷氧基烯基有机金属试剂对映选择性加成，以及羰基化合物与掩蔽的γ–烷氧基烯丙基金属试剂（如γ–硼烷基或γ–甲硅烷基试剂）对映选择性加成然后氧化得到。

（图片来源：Organic Letters）

最近，Krische及其同事开发了一种Ir–催化的烯丙基化策略用于合成双苯甲酰基保护的1,2-反式-3-烯–二醇(Scheme 1, eq 1)；Ito课题组利用手性转化的方法通过γ–烷氧基烯丙基硼试剂得到具有优异对映选择性的单保护的1,2-反式-3-烯–二醇 (Scheme 1, eq 2)；Hoveyda 课题组报道了亚胺与γ–烷氧基烯丙基硼试剂的不对称加成。与现有合成1,2-反式-3-烯–二醇的方法相比，催化不对称方法可以得到1,2-顺式-3-烯–二醇，Marshall及其同事开发了一种将手性γ–烷氧基取代的烯丙基锡烷与醛加成得到1,2-顺式-3-烯–二醇的方法(Scheme 1, eq 3)。

然而，有机锡试剂的毒性和敏感性使其难以规模化放大，这样开发环境友好且实用的合成1,2-顺式-3-烯–二醇方法就显得尤为重要。Antilla课题组于2010年首次报道了手性磷酸催化的对映选择性烯丙基硼化得到高烯丙基醇，建立了醛与(Z)-/(E)-丙烯酸硼酸酯通过椅式过渡态进行得到立体化学高度保持的顺式/反式高烯丙基醇。因此，设想醛与(Z)-/(E)-(γ–烷氧基烯丙基)硼试剂在适当的手性磷酸催化剂催化下得到具有高度非对映选择性和对映选择性的1,2-顺式/1,2-反式-3-烯–二醇。受先前关于手性磷酸催化的对映选择性羰基加成反应的研究启发，美国奥本大学陈明课题组在Organic Letters报道了醛与(Z)-/(E)-γ–烷氧基烯丙基硼酸酯(1或3)的不对称γ–烷氧基化反应以得到1,2-顺式/1,2-反式–烷氧基化产物(2或4)，具有高对映体选择性和良好收率(Scheme 1)。      

（图片来源：Organic Letters）

首先，作者研究了 (Z)-(γ–甲氧基亚甲氧基烯丙基)–硼酸盐1和苯甲醛之间的不对称顺式烷氧基化。在4Å分子筛存在下，以5 mol％的磷酸(R)-A为催化剂，苯甲醛与(Z)-烯丙基硼酸酯1在-45 ℃下反应以73％的产率得到单一非对映异构体顺式–2a(ee,91％)。研究发现，不加4Å分子筛会降低反应对映选择性，并且低温（≤-40 ℃）对于高对映选择性至关重要。

（图片来源：Organic Letters）

接下来，作者探讨了与烯丙基硼酸盐1进行顺式烷氧基化的醛的范围(Scheme 2)。在标准反应条件下，各种具有不同电性的醛进行反应均以高产率和高对映选择性得到产物2。芳基醛对位含有烷基或芳基取代基时，得到产物的产率为70-86％(ee,92-94％)；芳基醛对位或间位具有给电子基团、吸电子基团或卤原子时，得到产物的产率为56-94％(ee,92-94％)；烯丙基硼酸酯1与芳杂醛（如3-噻吩甲醛）反应可以62％的产率得到产物2j(ee,86％)；脂族醛如氢化肉桂醛进行反应也可以60％的产率得到产物2k(ee,90％)。另外，芳香醛带有吸电子取代基比带有给电子取代基时更具反应性。

（图片来源：Organic Letters）

为了获得1,2-反式–烷氧基化产物，作者研究了各种醛与(E)-γ–乙氧基烯丙基硼酸酯的反应(Scheme 3)。在标准反应条件下，醛的耐受范围广泛，能够以74-97％的产率得到反式–乙氧基化产物4作为单一非对映异构体，具有高的对映选择性。苯甲醛和芳香醛的对位含有芳基、给电子基团或吸电子基团时与(E)-烯丙基硼酸酯3反应以高产率得到产物4a–f(ee,94-97％)；芳族醛对位有卤素取代基时以93-97％的产率得到醇4g–i(ee,96-97％)，其中卤素为进一步反应（如交叉偶联反应）提供了把手；间位或邻位具有各种取代的芳族醛获得类似的结果以74-93％的产率得到产物4j–m(ee,93-97％)。与2-萘甲醛和胡椒醛反应以76-91％的产率得到醇4n，o(ee,96％)，α,β–不饱和醛和杂芳醛在反应条件下均耐受并以80-93％的产率产生4p-s的醇产物(ee,94-97％)，氢化肉桂醛与烯丙基硼酸酯3反应以89％的收率得到产物4t(ee,87％)。另外，烯丙基硼酸酯3与对映体醛进行双重立体分化反应可以可接受的非对映选择性（8:1）和产率（89％）得到反式,反式–立体异构体4u。作者还制备了(E)-γ–苄氧基烯丙基硼酸酯5，并且在标准条件下与苯甲醛反应以89％的产率得到产物6(ee,95％) (Scheme 4)。

（图片来源：Organic Letters）

为了证明该方法的实用性，进行了顺式/反式烷氧基化产物的进一步衍生化（Scheme 4）。 TBS醚7经硼氢化氧化得到醇8，在Grubbs-II催化剂条件下与(Z)-2-丁烯-1,4-二醇进行交叉复分解反应，随后脱TBS得到二醇9。顺式烷氧基化用于天然产物aetheramide A中C1-C7片段的合成(Scheme 4)。首先，将ent-2a脱去MOM保护基得到10后，在Grubbs-II催化剂条件下与丙烯醛进行交叉复分解反应得到11，然后进行Horner-Wadsworth-Emmons反应得到aetheramide A的C1-7片段12。

（图片来源：Organic Letters）

小结：陈明课题组开发了一种通过手性磷酸催化的非对映选择性和对映选择性烷氧基化反应。在所开发的反应条件下，能够以高产率和高对映选择性获得1,2-顺式–或1,2-反式–烷氧基化产物，为构建天然产物中广泛存在的顺式和反式-3-烯-1,2-二醇衍生物提供了新方法。

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